原发性皮肤淀粉样变容易和慢性单纯性苔藓、皮肤异色症、扁平苔藓、毛发红糠疹、鱼鳞病等疾病混淆。
1.慢性单纯性苔藓
慢性单纯性苔藓也称为神经性皮炎，好发于颈项、肘膝关节伸侧、腰骶部等部位。皮肤损害为多角形扁平丘疹，融合成片，皮肤增厚、干燥、有鳞屑，剧烈瘙痒。苔藓样变是其特征性表现，与原发性皮肤淀粉样变的皮疹形态相似，但慢性单纯性苔藓的丘疹通常更扁平，颜色更红，分布更广泛。
2.皮肤异色症
皮肤异色症表现为皮肤色素沉着、减退、毛细血管扩张、角化过度等，可伴有皮肤萎缩、干燥、脱屑。与原发性皮肤淀粉样变相比，皮肤异色症的皮疹更广泛，颜色更不均匀，通常还伴有其他系统性疾病。
3.扁平苔藓
扁平苔藓好发于四肢屈侧、腕部、前臂、小腿、躯干等处。皮肤损害为多角形扁平丘疹，可融合成斑块，颜色暗红或紫红色，表面有蜡样光泽，可伴有口腔黏膜损害。扁平苔藓的皮疹与原发性皮肤淀粉样变有相似之处，但扁平苔藓的丘疹更扁平，更有光泽，常伴有瘙痒。
4.毛发红糠疹
毛发红糠疹表现为皮肤红斑、鳞屑、毛囊角化性丘疹，可伴有掌跖角化、指甲营养不良。毛发红糠疹的皮疹与原发性皮肤淀粉样变有相似之处，但毛发红糠疹的丘疹更明显，颜色更红，常伴有其他系统症状。
5.鱼鳞病
鱼鳞病表现为皮肤干燥、粗糙、有鳞屑，可伴有鱼鳞状角化过度。鱼鳞病与原发性皮肤淀粉样变的皮疹不同，但鱼鳞病患者通常有家族史，且皮肤损害更广泛。
